La historia comienza desde el año 1986. Kenzô Tenma es un excelente neurocirujano de origen japonés que ejerce su profesión en el prestigioso hospital alemán Memorial Eisler. Tenma es el mejor cirujano del hospital y por eso le confían las operaciones de la gente más "poderosa" y además se ha comprometido con la hija del director del hospital. Al parecer, tiene un futuro exitoso y lleno de lujos, pero todo cambia a la llegada de unos gemelos en estado de urgencia: Johan Libheart, un niño con una bala en el cerebro y su hermana Anna Libheart (Nina Fortner), en estado de shock; los padres de los niños fueron encontrados muertos en su vivienda. Cuando Tenma ya estaba a punto de iniciar la operación de Johan, el alcalde de la ciudad llega en estado de emergencia con una trombosis y los superiores de Tenma le dan la orden de abandonar al menor e irse con el alcalde, pero su ética lo obliga a quedarse con Johan y el alcalde al ser atendido por otro doctor no tan experimentado como Tenma muere pero Johan sobrevive gracias a Tenma. Todo ese incidente perjudica a Tenma, lo destituyen de su puesto de director del área de neurocirugía, su prometida termina con él, pierde el apoyo del director del hospital, no le permiten ver a Johan y su reputación cae al suelo. Días después, los doctores y el director que se beneficiaron con la caída de Tenma mueren uno por uno y Tenma al ser el más beneficiado con eso es el principal sospechoso y los gemelos desaparecen y nadie encuentra rastro de ellos. Tras nueve años, Tenma tiene un encuentro con Johan y éste le confiesa que los asesinatos ocurridos en el hospital años atrás fueron obra suya y que los hizo como muestra de su agradecimiento por haberle devuelto la vida, además de eso, Tenma descubre que él es el autor de varios asesinatos sin resolver. Tras su encuentro, Tenma decide dejar la medicina para detener al "Monstruo" que ha resucitado y a su vez probar su inocencia. Tenma no va solo en su camino para detener Johan, se encuentra con aliados, entre ellos Nina Fortner (Anna Libheart), la hermana gemela de Johan, quien piensa que el único método de detener a su hermano es matándolo. Por si no fuera suficiente, la policía va detrás de Tenma y el encargado del caso es el Inspector Heinrich Lunge, quien ha seguido el caso de Tenma desde años atrás por el incidente del hospital.